焦点访谈：逆流而上 全力救援

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未来科学大奖科学家委员会由饶毅、夏志宏、谢晓亮、丁洪等国内外德高望重的9位科学家组成。信息科技的地位在未来20、30年或被生命科学取代未来大奖是一批中国企业家集体努力的产物，它不是中国版的诺奖，或者中国版的BreakthroughAward，而是属于中国人独特的科学大奖

2013年，由清华大学薛其坤院士领衔、清华大学物理系和中科院物理研究所组成的实验团队从实验上利用分子束外延技术首次观测到量子反常霍尔效应，这一发现杨振宁誉为是诺贝尔奖级。在八十年代，和当前火热的信息科技一样，生命科学是很多理工科学生的首选，这两个领域被普遍看好。近30年来不断有理论物理学家提出各种方案，然而在实验上没有取得任何进展。——沈南鹏9月19日下午，被誉为中国诺贝尔奖的未来科学大奖首届获奖情况发布，在发布会上，三位投资人以未来科学大奖捐赠人的身份出现在现场：真格基金创始人徐小平、北极光创投创始人邓锋以及一席深色中山装的未来论坛轮值主席、红杉资本全球执行合伙人沈南鹏。本届未来生命科学大奖的获得者是香港大学教授卢煜明，他在1997年发现了孕妇外周血中存在游离的胎儿DNA，并发展出了一套新技术来准确分析和度量母亲血浆内的胎儿DNA，从而不必再用羊水穿刺的方式去检测，卢煜明因此被誉为无创DNA产前检测的奠基人。

未来科学大奖旨在奖励为大中华区科学发展做出突出贡献的科学家、不限国籍、性别、年龄、但必须主要在大中华地区(包含中国大陆地区、香港、澳门、台湾)完成。沈南鹏表示：随着人工智能、大数据和生命科学的融合，加上基因技术、干细胞的技术等许多领域的突破，生命健康产业的发展将会获得前所未有的机遇，精准医疗日益成为可能。但更主要原因是大量Joseph和Sharon这样存活超过10年的超级幸存者出现了，这是以往几乎任何抗癌药物都没有见过的。

但13年后，54岁的 Joseph获得心理学博士，专门研究重症病人心理。2003年圣诞节，Joseph给自己买的圣诞礼物是一块墓地。在第一个3期临床试验中，60%使用Yervoy的患者病人出现了免疫副作用，其中10%~15%是严重副作用，不少人无法坚持，被迫退出了临床试验，甚至有14名使用这个药物的患者死亡，其中至少7名是由于免疫系统被过度激活。参考文献：1: Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma. N Engl J Med. 2010 Aug 19;363(8):711-23.2: Management of Immune-Related Adverse Events and Kinetics of Response With Ipilimumab. J Clin Oncol. 2012 Jul 20;30(21):2691-7. 3: Phase III randomized clinical trial comparing tremelimumab with standard-of-care chemotherapy in patients with advanced melanoma. J Clin Oncol. 2013 Feb 10;31(5):616-22.4: Pooled Analysis of Long-Term Survival Data From Phase II and Phase III Trials of Ipilimumab in Unresectable or Metastatic Melanoma. J Clin Oncol. 2015 Jun 10;33(17):1889-94.5: Safety profiles of anti-CTLA-4 and anti-PD-1 antibodies alone and in combination. Nat Rev Clin Oncol. 2016 Aug;13(8):473-86.6:Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med 2015; 373:23-34。

毫无疑问，无论对科学家，患者，还是投资者，现在都是历史性的时刻。CTLA4和PD1，这俩存在于免疫细胞上的蛋白，就是这样的刹车，我们叫它们免疫检验点。

无论对黑色素瘤患者，还是医生来说，这都是梦幻的5年。有时候，只需要突破一个瓶颈。Joseph和Sharon，两位曾被癌症宣判死刑的人，不仅还活着，而且非常健康，体内查不出任何癌细胞。大家可以看看下面这个生存曲线图，黄色是治疗组（Yervoy+化疗），蓝色是对照组（只用化疗），可以看出虽然显然黄色好一些，但好得不多。

据估计，它已经治愈了超过一千名晚期黑色素瘤患者。免疫细胞是我们身体的保护神。CTLA4抑制剂，和最近火爆无比的PD1抑制剂原理类似，都属于免疫检验点抑制剂。但12年后， 34岁的Sharon完成了婚礼，并且有了一双漂亮的儿女。

后来多项临床试验证明，使用Yervoy药物的患者，也只有25%左右能活过3年。3年后，PD1免疫疗法横跨出世，彻底引爆了抗癌圈，因为它副作用更小，而效果更好。

但任何东西都是过犹不及，当免疫细胞过于活力四射的时候，容易误杀围观的吃瓜群众正常细胞。短短5年后，2016年，多数患者会在新型靶向药物和免疫药物治疗下，成为超级幸存者。

20年前，格列卫突破了慢粒白血病瓶颈，现在，免疫检验点抑制剂突破了黑色素瘤的瓶颈，CAR-T突破了大批儿童急淋白血病瓶颈，下一个会是谁呢？新型靶向药物？先天免疫系统激活剂？新抗原免疫疗法？双特异性抗体？癌症疫苗？溶瘤病毒？通用性免疫细胞疗法？抗癌新药开发从未如此热闹，大戏一出接着一出，波澜壮阔。对比两年生存率，CTLA4抑制剂是30%，PD1是45%，而CTLA4+PD1混合疗法高达75%! 混合疗法使用还比较新，长期生存数据未知，但完全有理由相信，这里面会出现更大量的超级幸存者。因此，机体进化出了一些刹车机制，来平衡免疫系统，防止它使出洪荒之力。医生告诉她，再活六个月的机会不到50%。不仅是黑色素瘤，目前CTLA4+PD1的混合免疫疗法正在更多类型肿瘤里面测试，已经有些不错的苗头，值得期待。现在PD1药物火爆得一塌糊涂，几乎成了免疫疗法的代名词，但实际上，在PD1显示疗效之前，2011年CTLA4抑制剂Yervoy被FDA批准上市，才是真正新一代免疫治疗药物兴起的标志。

当时很多人下结论：Yervoy能平均延长寿命3个月，并不惊艳。它们和化疗副作用不一样，但同样危险。

抗癌免疫疗法，和它带来的超级幸存者 2016-10-21 06:00 · angus 2002年初，40岁的Joseph Rick被诊断为晚期黑色素瘤，一年多后，所有治疗宣告失败，癌症也已经转移到全身，他体重从200斤降到80斤，生命岌岌可危。下面这张长期追踪的生存图非常直观：使用Yervoy免疫疗法，36个月以后生存曲线几乎是水平的，说明3年以后，几乎没有患者死亡。

2003年底，医生告诉了他实情，劝他回家做好最坏打算。很多专家都不看好Yervoy，认为只是一个很普通的药。

换句话说，虽然这个药对很多人无效，但一旦起效，并且突破3年这个坎，患者就有极大机会能活到10年，成为超级幸存者，很多人可以说被治愈了!这才是免疫疗法真正牛x的地方。（三）但随着时间推移，这个药看起来越来越好，甚至有点神奇。这样的人，我们称为超级幸存者（Super-Survivor）。刚才提到，使用Yervoy，3年存活率是25%左右，对比化疗的12%，有进步，但不惊艳。

主要原因有二：1：副作用不小Yervoy的原理是激活免疫系统来对抗癌症。（四）现在，把多数黑色素瘤变为慢性病，并治愈部分患者，已经是非常现实的目标。

有很多因素可以激活免疫细胞，来对抗各种病原体，清除体内坏死细胞，杀灭癌细胞等。一方面随着经验积累，副作用开始慢慢可控，没那么恐怖。

在接下去的几个月，她接受了所有可能的治疗手段，但效果都不理想，新的癌细胞到处滋生。现在，期待更多其它患者，也能尽快得到属于他们的梦幻5年。

当然，我们也要非常清楚知道，目前的免疫疗法对大部分癌症效果还不好。但谁也没有想到，整整10年过去了，使用Yervoy患者，存活率依然在20%以上。科学家现在努力的方向，是找到更好的新疗法，尤其是更好的组合疗法，来帮助更多的患者。疗效一般，副作用不一般，因此，没什么人觉得Yervoy是革命性药物。

但是过度激活免疫系统也是很危险的，可能造成严重腹泻，皮疹等免疫副作用。更神奇的是，1+12，当使用CTLA4抑制剂+PD1抑制剂的混合疗法，黑色素瘤疗效再次提高了一个台阶。

坦白地说，当Yervoy上市的时候，并没有掀起太大的波澜，远没有后来的PD1药物Keytruda或者Opdivo火爆。（二）给予他俩新生命的，是同一个新型免疫药物，叫CTLA4抑制剂，商品名叫Yervoy。

2：效果很普通临床试验中，Yervoy治疗病人的中位生存率是10个月左右，而对照组是7个月左右。2011年，对付恶性黑色素瘤，主流方案是化疗，患者五年生存率10%。